Esta capilla se encuentra adosada a la iglesia de San Andrés y se construyó para venerar los restos del santo. En 1629 se encargó un primer proyecto al maestro mayor, Juan Gómez de Mora, que concibió la capilla como un edificio independiente, con gran lujo y riqueza ornamental que no se ejecutó. En 1642 se convocó un concurso para la construcción definitiva. Lo ganó Pedro de la Torre con un proyecto de capilla de tres cuerpos anejos y de mayores proporciones que la iglesia de San Andrés. Las obras comenzaron en 1643, pero quedaron interrumpidas hasta el 12 de abril de 1657 y el encargado de continuar los trabajos fue José de Villarreal, que aprovechó algunas de las ideas del primitivo proyecto hasta su finalización en 1669.

La planta de la primitiva Capilla estaba resuelta con una sucesión de tres espacios cuadrados en disposición perpendicular a la iglesia. Fue incendiada en 1936 salvándose solo el exterior. Después de la Guerra Civil se inició la restauración de la cúpula, se tapió el espacio principal, que hoy conocemos como Capilla de San Isidro y se adaptó el resto. Fue abierta al culto en 1966. Entre 1986-1990 se reconstruyó su interior de la manera mas exacta posible a la original utilizando los pocos fragmentos conservados y algunas fotografías anteriores al incendio.

La iglesia fue proyectada por el jesuita Pedro Sánchez hacia 1620 siguiendo el modelo de la iglesia del Gesú de Roma. Las obras comenzaron en 1622 dedicando el templo a San Francisco Javier. Al morir Pedro Sánchez, continuó con las obras el Hermano Bautista.

En 1769, tras la expulsión de los jesuitas, quedó convertida en colegiata y se dedicó al patrono de Madrid. En este año, Ventura Rodríguez proyectó un nuevo presbiterio y el retablo del altar mayor. Tiene planta de cruz latina de una sola nave, capillas laterales, crucero, cúpula y su cabecera es plana. Las capillas, comunicadas entre sí, van alternando formas cuadradas y rectangulares. El tratamiento del interior es de gran riqueza visual, tanto por la estructura y ritmo de las capillas y tribunas, en las que se combinan vanos adintelados y de medio punto, como por la rica decoración realizada por Ventura Rodríguez y la cúpula encamonada obra del Hermano Bautista. La fachada principal se abre con un pórtico de vano serliano enmarcado por columnas de órden gigante y pilastras corintias junto a ventanas y balcones que dan a la fachada un cierto aire civil y palaciego. Sobre ella, dos torres de planta cuadrada que no llegaron a terminarse.

En 1936 fue incendiada perdiéndose casi la totalidad de las cubiertas y la cúpula central. Se reconstruyó y restauró después de la Guerra Civil por Javier Barroso, quien realizó el remate de las torres. Desde 1885 a 1992 fue la catedral de Madrid con carácter provisional hasta la consagración de la Catedral de la Almudena..

La ermita de San Isidro está situada en los llamados campos de Carabanchel, unas tierras que pertenecieron a Juan de Vargas, patrón que contrata a San Isidro como pocero y labrador, junto al manantial que el santo había hecho brotar milagrosamente para dar de beber a su amo y que la tradición popular atribuye propiedades curativas.

No existe documentación que certifique la fecha de construcción de la primera ermita, pero conocemos los primeros testimonios de su existencia en 1499, gracias a los libros de visitas eclesiásticas conservados en la parroquia de San Andrés.

En 1528, la emperatriz Isabel de Portugal, esposa de Carlos V, agradecida por la sanación del monarca y su hijo don Felipe, futuro rey Felipe II, tras ingerir estas aguas, ordena erigir un nuevo santuario junto a la fuente en honor a San Isidro Labrador.

Posteriormente, en 1620, Cristóbal de Urgel encarga levantar una capilla junto al altar mayor de la ermita para enterrarse con sus familiares, el retablo mayor, la sacristía y otra serie de mejoras.

En 1724, el virrey de Nueva España, Baltasar de Zúñiga, manda rehacer el Oratorio debido al estado ruinoso de la edificación. Este pequeño santuario de cúpula hexagonal, cubierto de pizarra, coronado por una linterna, sufre un incendio en 1936 y la Archicofradía Sacramental de San Pedro, San Andrés y San Isidro se ocupa de su reconstrucción entre 1940 y 1941.